【試験管、生体実験結果】フアイアには、アドリアマイシン誘発腎症から保護する可能性がある
腎臓の機能が一度失われると回復することは現代の医療では難しい。健常状態の15%程度まで機能が落ち込むと慢性腎不全と病名がつき、人工透析や腎移植しかなす術はなくなる。
近年、腎臓の機能で中心的な役割を果たすものが、腎臓内部に百万個もある「ネフロン」と呼ばれるミクロの構造体であることがわかってきた。もっとも大事な、血液をろ過するフィルターとも言うべき役割を果たしているのだ。
ネフロンは、その中にさらにいくつもの複雑な構造体を含んでおり、その中心的存在と言えるのが、「糸球体」である。その名の通り糸玉のような形をしている。
糸球体の表面には、まるでタコのように複雑な形の足を広げた「足細胞（有足細胞）」がたくさんはりついている。足細胞の足と足の間には「スリット膜」と呼ばれる膜があり、フィルター機能の一部となってるのだ。そのフィルターを通って、ヒダのように見える部分のすき間から、原尿が出てくる。慢性腎臓病になると、この足細胞がはがれたり、硬くなったりして、糸球体がフィルターの役目を果たせなくなることがわかってきた。この辺の説明は以下のサイトに詳しい。
https://www.nhk.or.jp/kenko/atc_455.html
中国では、この腎機能にとって非常に重要な位置をしめる足細胞を保護する効果がフアイアにあるのではないかと考えられている。もしそうであれば多くの腎臓病にとって福音になる。
2015年になるが、PPAR Research誌（IF 4.186）に試験管と生体（ラット）での実験結果が掲載されていたので、ここに紹介する。
アブストラクト
中国の伝統医学であるフアイアが足細胞を保護するメカニズムは不明のままです。本研究は、PGC-1αによって回復されたミトコンドリア機能がADR腎症の保護におけるフアイアクリームの主要な標的として機能するかどうかを調べるために設計されました。
ADR投与後、足細胞は顕著な細胞傷害とミトコンドリア機能障害を示しました。さらに、ADRは、in vivoおよびin vitroの両方でPGC-1αを減少させました。フアイア理後、PGC-1αとその下流分子ミトコンドリア転写因子A（TFAM）の顕著なダウンレギュレーションはほぼ完全にブロックされました。
それに対応して、フアイアはネフリンおよびポドシンの発現、mtDNAコピー数、MMP、およびATP含有量の減少を抑制したため、ラット腎臓および培養細胞の両方でADR誘発性の足細胞傷害およびミトコンドリア機能障害を著しく改善しました。また、透過型電子顕微鏡の結果は、フアイアがミトコンドリアをADR誘発の重度のミトコンドリア食道および超微細構造形態の異常な変化から保護することを示しました。
結論として、フアイアはPGC-1α過剰発現を介してミトコンドリアの機能障害を逆転させることにより、おそらく糸球体疾患の新規治療薬標的となる可能性のあるADR誘発細胞毒性から有足細胞を保護することができると思われます。
試薬
Trametes robiniophila Murr。の熱水抽出物であるフアイアクリームは、Gaitianli Pharmaceutical Co.（中国江蘇省Qidong）から購入しました。フアイアクリームは、多糖類、タンパク質、およびミネラル物質の複合体であり、そのうちの95％が有効な物質である多糖類です。 多糖類30,000Dは水に溶けます。 水溶液のPHは5〜6です。
（略）
評議
我々の以前の研究は、PGC-1αの発現とミトコンドリア機能の破壊を介してADRが有足細胞損傷を誘発することを実証しました。また、伝統的な漢方薬であるフアイアクリームが、メカニズムが不明なラットのADR誘発性腎症から保護したことも報告しました
ここで、PGC-1αのアップレギュレーションによって保護されたミトコンドリア機能がフアイアクリームの主要なターゲットとして機能し、ADR誘発性の足細胞傷害に対するフアイアの有益な効果の原因である可能性を示す新しい発見を提示しました。
ADRは固形腫瘍および血行性腫瘍の治療に広く使用されていますが、ADR関連の腎症や心筋症などのリスクの高い副作用により、患者への適用が大幅に制限されました。
動物研究では、ADR腎症は、ヒトFSGSの病理を模倣した古典的なモデルです。 ADRは主に足細胞に作用し、糸球体濾過バリアの完全性を中断し、その後タンパク尿およびネフローゼ症候群を引き起こします。
足細胞の損傷とその結果生じる足細胞の枯渇は、最終的に糸球体硬化症を引き起こす可能性があります。 ADRに関連する組織損傷は広範な研究を受けましたが、そのメカニズムはまだあまり理解されていません。ラホティ等。 ADRは、ミトコンドリアの摂動を誘発し、腎臓の細胞死遺伝子を活性化できると報告した。
TSの報告と一致して、ADR処理された足細胞と腎臓でADRがミトコンドリア機能障害と細胞アポトーシスを引き起こしたことも観察されました。そして、ミトコンドリアのそのような機能不全は、ある程度腎細胞のADR毒性の原因である可能性があります。
本研究では、フアイア治療は、in vivoおよびin vitroでのADRによって引き起こされる有足細胞損傷およびミトコンドリア機能障害を著しく減衰させました。損傷したミトコンドリアが過剰な細胞内ROSを生成し、それがさらにミトコンドリアチオールの酸化によるオルガネラの損傷とATP生成の減少を引き起こすことはよく知られています。
損傷したミトコンドリアの透過性が増加し、シトクロムcやmtDNAなどの細胞毒性物質や炎症誘発性物質が放出され、アポトーシス促進カスケードが開始されます。
この理論と一致して、ADR処理細胞または腎臓でのミトコンドリアの破壊には、ミトコンドリア由来のROS生成の高レベルとATP産生の減少が伴うことがわかりました。 フアイアはROSの過負荷を解消し、酸化還元恒常性を回復し、細胞をアポトーシスから保護しました。一般的に、ミトコンドリアの機能障害自体が、損傷を受けたミトコンドリアを除去するために、ミトコンドリアのプロセスを開始しました。
電子顕微鏡により、我々は、巻き込まれたミトコンドリアをもつオートファゴソームによって示されるようなADR刺激された初期段階のミトファジーと、残留ミトコンドリアの同じ電子密度を持つ単一膜オートリソソームによって示される後期段階のミトファジーの両方を観察しました。 フアイア plus ADRグループでは、フアイアがミトコンドリアの脱分極を抑制しましたが、ADRは依然としてある程度のミトコンドリアの膨張と変形を引き起こしました。
PGC-1αは、正常なミトコンドリア機能を維持する上で確立された役割を持っています。説得力のある証拠は、PGC-1αがミトコンドリアの呼吸機能を保護し、ミトコンドリアのアポトーシス感受性を低下させることを証明しました。 PGC-1αの下流標的である組換えヒトミトコンドリア転写因子Aの投与は、老齢マウスのミトコンドリア呼吸を保護します。
本研究では、ADRは培養細胞とラット腎臓の両方でPGC-1αとTFAMをダウンレギュレートしました。 フアイアは、ADR刺激後のPGC-1αおよびTFAMの発現を維持しており、フアイア作用のメカニズムにおけるPGC-1αシグナル伝達の重要な役割を示唆しています。集合的に、上記で議論された発見は、おそらくPGC-1α発現を介して正常なミトコンドリア機能を維持することによりフアイアがその細胞保護効果を発揮したことを示しました。
共調節因子として、PGC-1αは、PPARα、PPARγ、エストロゲン受容体関連α、FoxO1、肝細胞核因子4α、核呼吸因子1などの多数の転写因子を調節します[30]。私たちの以前の研究は、アルドステロン誘発性の足細胞損傷が、PPARγ-PGC-1α依存性経路によってブロックされることを示しました。したがって、PGC-1α発現の回復におけるフアイアのメカニズムとミトコンドリア機能の調節におけるPGC-1αのメカニズムを調査するには、さらなる研究が必要です。
いくつかのグループは、sirtun1-PGC-1α軸[14、32]、Rho関連、コイルドコイル含有プロテインキナーゼ1、およびmTORを含む有足細胞における興味深いミトコンドリア標的分子経路を報告しました。しかし、それらのどれも臨床診療に適用されていません。
臨床的には、有足細胞の酸化ストレス減衰を標的とする他の治療法には、ラジカルスカベンジャーのエダラボンの使用および抗酸化剤プロブコールおよびビタミンEの投与が含まれます。
ビタミンEを除いて、他の2つの薬剤はまだ動物実験段階にあります。これらの新しい治療法と比較して、フアイアは安全性の1,600年の歴史のおかげでかけがえのない利点を持っています。
これまで、フアイアは感染しやすい患者に投与されることが多かったものです。最近、フアイアがタンパク尿を緩和するのに役立つことが臨床的に認識されています。特に、変化の少ない病気の子供たちにとってです。今日まで、明らかな副作用は観察または報告されていません。
（中略）
結論として、我々の調査は、おそらくGCG-1αとその下流分子の発現を維持することにより、ミトコンドリア機能障害を逆転させることにより、フアイアがADR誘発細胞毒性（FSGSの「ポドサイトパシー」を模倣する）から足細胞を保護することを示しています。 フアイアはネフローゼ症候群の有望な代替療法かもしれません。
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