【試験管、生体実験結果】Huaier抽出物は腫瘍関連マクロファージの調節を介して乳癌を抑制する【ネイチャー電子版掲載】
2016年になるが、試験管と生体実験の結果でフアイアの乳がん抑制効果が研究発表されていた。掲載誌はネイチャー配下の電子版媒体Scientific Reports（IF 4.011）。ここに概要を紹介したい。
アブストラクト
腫瘍微小環境のマクロファージはほとんどがM2極性であり、腫瘍関連マクロファージ（TAM）としても定義される腫瘍形成を促進することが報告されています。ここでは、RAW264.7マウスマクロファージ細胞株を使用して、TAMに対するフアイア抽出物の規制効果を調べました。我々のデータは、フアイア抽出物が用量依存的にマクロファージの腫瘍微小環境への浸潤を阻害できることを示した。 RT-PCR、免疫蛍光、および貪食アッセイを実行することにより、フアイア抽出物がマクロファージの分極を調節し、RAW264.7細胞のM2分極を減少させ、貪食を増加させることがわかりました。
さらに、フアイア抽出物は、HUVEC移行アッセイ、チューブ形成、絨毛尿膜アッセイを使用して、マクロファージによる血管新生を抑制できることを確認しました。さらに、ウエスタンブロッティングは、フアイア抽出物の使用によりMMP2、MMP9およびVEGFの発現の低下を示しました。
最後に、フアイア抽出物で4T1腫瘍を有するマウスを治療することにより、フアイア抽出物がM2マクロファージの浸潤と血管新生を阻害できることがわかりました。我々の研究は、TAMを標的とすることにより血管新生を阻害するフアイア抽出物の抗腫瘍効果の新しいメカニズムを明らかにしました。これらの発見は、フアイアが乳癌の臨床治療のための有望な薬剤であることを提供しました。
腫瘍微小環境は、内皮細胞、平滑筋細胞、線維芽細胞、マクロファージや樹状細胞などの炎症細胞など、多くの細胞タイプで構成される複雑なシステムです。これは、ホストとの相互作用の結果として腫瘍の進行の過程で出現するユニークな環境です1。マクロファージは、腫瘍および間質細胞から生成されるさまざまな微小環境シグナルに応答して機能的表現型をシフトする間質の主要な炎症性成分です。したがって、それらは腫瘍関連マクロファージ（TAM）2として定義されています。特定の状況下では、マクロファージは腫瘍細胞を殺すことができますが、腫瘍の成長、転移、血管新生を直接刺激するさまざまな因子を分泌することにより、腫瘍プロモーターとしても作用します。
腫瘍微小環境のマクロファージは、2つの異なる表現型に分類されます。炎症反応、病原体除去、および抗腫瘍免疫に関与する古典的に活性化された（M1）表現型。そして、抗炎症性、血管新生促進性および腫瘍性の特性を有する、代替的に活性化された（M2）表現型4。腫瘍の微小環境内で、TAMが誘発する血管新生は癌の進行と増殖に関連しています5。最近、蓄積された証拠により、マクロファージは過剰な量の血管新生促進因子を産生し、発芽血管を物理的に支援して腫瘍内血管ネットワークの複雑さを増強することにより、腫瘍の血管新生を促進することが実証されました6。そのため、TAMを特異的にターゲットにするか、血管新生促進から血管新生抑制機能に再プログラミングすることで、腫瘍の血管構造を「正常化」し、さまざまな抗がん療法の有効性を改善できると推測しました。
最近、毒性効果の欠如、比較的低価格、およびより効果的なため、新しい治療用抗がん剤の潜在的な供給源として薬用植物またはハーブに多くの注目が集まっています。その中で、伝統的な中国医学（TCM）はその人気が高まっています。腫瘍細胞をより集中的かつより自然に殺すことにおける新しい役割。 Trametes robiniophila Murr（フアイア）は、古木で見つかった砂色のベージュのキノコで、約1600年TCMで広く使用されています。しかし、その抗腫瘍特性が発見され、ここ数十年でのみ補完療法として使用されました。
これまでの研究では、フアイアが腫瘍の成長、転移、血管新生を阻害し、免疫調節効果を発揮できることが報告されています。これらのデータは、フアイアが幅広い臨床的価値のある新しい強力な抗癌剤として役立つ可能性があることを示しています。それでも、フアイアがターゲットTAMによって乳癌を抑制することができるかどうかは不明のままです。本研究では、TAMに対するフアイアの規制効果を、その抗腫瘍効果と組み合わせて評価しました。
結果
フアイア抽出物は、乳がん微小環境へのM2マクロファージ浸潤を減少させる
フアイアは抗腫瘍および免疫調節効果を示したことが報告されています。 フアイアグループの腫瘍の増殖とサイズがコントロールグループと比較して有意に減少していることを観察し（図1A、B、F）、フアイアが同系モデルの腫瘍の成長を阻害できることを示唆しています。
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【試験管、生体実験結果】フアイアには、アドリアマイシン誘発腎症から保護する可能性がある
腎臓の機能が一度失われると回復することは現代の医療では難しい。健常状態の15%程度まで機能が落ち込むと慢性腎不全と病名がつき、人工透析や腎移植しかなす術はなくなる。
近年、腎臓の機能で中心的な役割を果たすものが、腎臓内部に百万個もある「ネフロン」と呼ばれるミクロの構造体であることがわかってきた。もっとも大事な、血液をろ過するフィルターとも言うべき役割を果たしているのだ。
ネフロンは、その中にさらにいくつもの複雑な構造体を含んでおり、その中心的存在と言えるのが、「糸球体」である。その名の通り糸玉のような形をしている。
糸球体の表面には、まるでタコのように複雑な形の足を広げた「足細胞（有足細胞）」がたくさんはりついている。足細胞の足と足の間には「スリット膜」と呼ばれる膜があり、フィルター機能の一部となってるのだ。そのフィルターを通って、ヒダのように見える部分のすき間から、原尿が出てくる。慢性腎臓病になると、この足細胞がはがれたり、硬くなったりして、糸球体がフィルターの役目を果たせなくなることがわかってきた。この辺の説明は以下のサイトに詳しい。
https://www.nhk.or.jp/kenko/atc_455.html
中国では、この腎機能にとって非常に重要な位置をしめる足細胞を保護する効果がフアイアにあるのではないかと考えられている。もしそうであれば多くの腎臓病にとって福音になる。
2015年になるが、PPAR Research誌（IF 4.186）に試験管と生体（ラット）での実験結果が掲載されていたので、ここに紹介する。
アブストラクト
中国の伝統医学であるフアイアが足細胞を保護するメカニズムは不明のままです。本研究は、PGC-1αによって回復されたミトコンドリア機能がADR腎症の保護におけるフアイアクリームの主要な標的として機能するかどうかを調べるために設計されました。
ADR投与後、足細胞は顕著な細胞傷害とミトコンドリア機能障害を示しました。さらに、ADRは、in vivoおよびin vitroの両方でPGC-1αを減少させました。フアイア理後、PGC-1αとその下流分子ミトコンドリア転写因子A（TFAM）の顕著なダウンレギュレーションはほぼ完全にブロックされました。
それに対応して、フアイアはネフリンおよびポドシンの発現、mtDNAコピー数、MMP、およびATP含有量の減少を抑制したため、ラット腎臓および培養細胞の両方でADR誘発性の足細胞傷害およびミトコンドリア機能障害を著しく改善しました。また、透過型電子顕微鏡の結果は、フアイアがミトコンドリアをADR誘発の重度のミトコンドリア食道および超微細構造形態の異常な変化から保護することを示しました。
結論として、フアイアはPGC-1α過剰発現を介してミトコンドリアの機能障害を逆転させることにより、おそらく糸球体疾患の新規治療薬標的となる可能性のあるADR誘発細胞毒性から有足細胞を保護することができると思われます。
試薬
Trametes robiniophila Murr。の熱水抽出物であるフアイアクリームは、Gaitianli Pharmaceutical Co.（中国江蘇省Qidong）から購入しました。フアイアクリームは、多糖類、タンパク質、およびミネラル物質の複合体であり、そのうちの95％が有効な物質である多糖類です。 多糖類30,000Dは水に溶けます。 水溶液のPHは5〜6です。
（略）
評議
我々の以前の研究は、PGC-1αの発現とミトコンドリア機能の破壊を介してADRが有足細胞損傷を誘発することを実証しました。また、伝統的な漢方薬であるフアイアクリームが、メカニズムが不明なラットのADR誘発性腎症から保護したことも報告しました
ここで、PGC-1αのアップレギュレーションによって保護されたミトコンドリア機能がフアイアクリームの主要なターゲットとして機能し、ADR誘発性の足細胞傷害に対するフアイアの有益な効果の原因である可能性を示す新しい発見を提示しました。
ADRは固形腫瘍および血行性腫瘍の治療に広く使用されていますが、ADR関連の腎症や心筋症などのリスクの高い副作用により、患者への適用が大幅に制限されました。
動物研究では、ADR腎症は、ヒトFSGSの病理を模倣した古典的なモデルです。 ADRは主に足細胞に作用し、糸球体濾過バリアの完全性を中断し、その後タンパク尿およびネフローゼ症候群を引き起こします。
足細胞の損傷とその結果生じる足細胞の枯渇は、最終的に糸球体硬化症を引き起こす可能性があります。 ADRに関連する組織損傷は広範な研究を受けましたが、そのメカニズムはまだあまり理解されていません。ラホティ等。 ADRは、ミトコンドリアの摂動を誘発し、腎臓の細胞死遺伝子を活性化できると報告した。
TSの報告と一致して、ADR処理された足細胞と腎臓でADRがミトコンドリア機能障害と細胞アポトーシスを引き起こしたことも観察されました。そして、ミトコンドリアのそのような機能不全は、ある程度腎細胞のADR毒性の原因である可能性があります。
本研究では、フアイア治療は、in vivoおよびin vitroでのADRによって引き起こされる有足細胞損傷およびミトコンドリア機能障害を著しく減衰させました。損傷したミトコンドリアが過剰な細胞内ROSを生成し、それがさらにミトコンドリアチオールの酸化によるオルガネラの損傷とATP生成の減少を引き起こすことはよく知られています。
損傷したミトコンドリアの透過性が増加し、シトクロムcやmtDNAなどの細胞毒性物質や炎症誘発性物質が放出され、アポトーシス促進カスケードが開始されます。
この理論と一致して、ADR処理細胞または腎臓でのミトコンドリアの破壊には、ミトコンドリア由来のROS生成の高レベルとATP産生の減少が伴うことがわかりました。 フアイアはROSの過負荷を解消し、酸化還元恒常性を回復し、細胞をアポトーシスから保護しました。一般的に、ミトコンドリアの機能障害自体が、損傷を受けたミトコンドリアを除去するために、ミトコンドリアのプロセスを開始しました。
電子顕微鏡により、我々は、巻き込まれたミトコンドリアをもつオートファゴソームによって示されるようなADR刺激された初期段階のミトファジーと、残留ミトコンドリアの同じ電子密度を持つ単一膜オートリソソームによって示される後期段階のミトファジーの両方を観察しました。 フアイア plus ADRグループでは、フアイアがミトコンドリアの脱分極を抑制しましたが、ADRは依然としてある程度のミトコンドリアの膨張と変形を引き起こしました。
PGC-1αは、正常なミトコンドリア機能を維持する上で確立された役割を持っています。説得力のある証拠は、PGC-1αがミトコンドリアの呼吸機能を保護し、ミトコンドリアのアポトーシス感受性を低下させることを証明しました。 PGC-1αの下流標的である組換えヒトミトコンドリア転写因子Aの投与は、老齢マウスのミトコンドリア呼吸を保護します。
本研究では、ADRは培養細胞とラット腎臓の両方でPGC-1αとTFAMをダウンレギュレートしました。 フアイアは、ADR刺激後のPGC-1αおよびTFAMの発現を維持しており、フアイア作用のメカニズムにおけるPGC-1αシグナル伝達の重要な役割を示唆しています。集合的に、上記で議論された発見は、おそらくPGC-1α発現を介して正常なミトコンドリア機能を維持することによりフアイアがその細胞保護効果を発揮したことを示しました。
共調節因子として、PGC-1αは、PPARα、PPARγ、エストロゲン受容体関連α、FoxO1、肝細胞核因子4α、核呼吸因子1などの多数の転写因子を調節します[30]。私たちの以前の研究は、アルドステロン誘発性の足細胞損傷が、PPARγ-PGC-1α依存性経路によってブロックされることを示しました。したがって、PGC-1α発現の回復におけるフアイアのメカニズムとミトコンドリア機能の調節におけるPGC-1αのメカニズムを調査するには、さらなる研究が必要です。
いくつかのグループは、sirtun1-PGC-1α軸[14、32]、Rho関連、コイルドコイル含有プロテインキナーゼ1、およびmTORを含む有足細胞における興味深いミトコンドリア標的分子経路を報告しました。しかし、それらのどれも臨床診療に適用されていません。
臨床的には、有足細胞の酸化ストレス減衰を標的とする他の治療法には、ラジカルスカベンジャーのエダラボンの使用および抗酸化剤プロブコールおよびビタミンEの投与が含まれます。
ビタミンEを除いて、他の2つの薬剤はまだ動物実験段階にあります。これらの新しい治療法と比較して、フアイアは安全性の1,600年の歴史のおかげでかけがえのない利点を持っています。
これまで、フアイアは感染しやすい患者に投与されることが多かったものです。最近、フアイアがタンパク尿を緩和するのに役立つことが臨床的に認識されています。特に、変化の少ない病気の子供たちにとってです。今日まで、明らかな副作用は観察または報告されていません。
（中略）
結論として、我々の調査は、おそらくGCG-1αとその下流分子の発現を維持することにより、ミトコンドリア機能障害を逆転させることにより、フアイアがADR誘発細胞毒性（FSGSの「ポドサイトパシー」を模倣する）から足細胞を保護することを示しています。 フアイアはネフローゼ症候群の有望な代替療法かもしれません。
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【164例による二重盲検検査】軽度から中等度の乾癬に対するフアイアの治療効果に関する無作為化二重盲検対照臨床試験およびHacat細胞の増殖に関する実験的研究
乾癬（かんせん）は、MSDマニュアルによると、1つまたは複数の盛り上がった赤い斑が生じる、再発を繰り返す慢性の病気で、それらの斑は銀白色の鱗屑（うろこ状のくず）を伴う病気で、正常な皮膚との境界がはっきり現れるものである。
湿疹、発赤のような皮膚病で、フアイアの研究対象で多い悪性腫瘍とは一見無関係のように見えるが、実は、乾癬の発症には免疫系が関わると考えられていることもあり、遺伝的要素も取り沙汰されている。
免疫系が暴走し、自身の皮膚を攻撃しながらさらに皮膚下で新たな皮膚が急激に増殖する。治療方法もステロイドや光線療法などしかなく、完治する人もいるが、慢性化しやすく治りにくい人も未だ多い。皮膚にできた悪性腫瘍の一種ということも言えるのではないだろうか。
さて、2018年10月にオープンアクセスのBioMed Research International誌（IF 2.197）に、この乾癬に対するフアイアの治療効果を表す論文が掲載された。164例ではあるが、プラセボを利用した二重盲検検査であるので、ここに紹介したい。わずか4週間の投薬で画期的な改善があったようだ。
アブストラクト
フアイアの抗腫瘍効果が最近明らかになりました。しかし、ケラチノサイト増殖に対する乾癬の影響および乾癬の治療に関する研究は行われていません。
Hacat細胞は、異なる期間、異なる濃度のフアイアで処理されました。細胞の増殖と活力、細胞周期への影響が検出されました。軽度から中等度の乾癬患者は無作為化され、二重盲検法で2つのグループに分けられました。
実験グループには、無糖のインキシー顆粒とフアイキファン（HQH）顆粒を投与し、対照グループには、無糖のインキシー顆粒とプラセボを投与しました。 4週間後、さまざまな治療指数が比較されました。 フアイアは、対照群と比較して、G1期のHacat細胞増殖を有意に抑制し、活力を抑制し、細胞周期をブロックしました（それぞれP <0.01）。
4週間の治療後、乾癬の面積および重症度指数（PASI 50）、PASI 75およびPASI 90が50％減少した2つのグループ間の患者数は有意に異なりました（P <0.01）。乾癬および静的な医師のグローバル評価（sPGA）の影響を受ける体表面積（BSA）は大幅に減少しました（P <0.01）。さらに、皮膚科の生活の質指数（DLQI）（P <0.01）の大幅な改善が観察されました。 フアイアはこの予備研究で臨床および実験の両方の環境で有望な効果を示しており、将来の尋常性乾癬の治療にいくらかの利益を提供する可能性があります。
結果（抜粋）
4週間の治療後、PASI 50、PASI 75、およびPASI 90を達成した患者の数は有意に異なっていました（P <0.01、図1）。
BSAとsPGAの改善は有意に異なり（P <0.01、図2）、DLQIの大幅な改善（P <0.01）がありました。 治療群では、病変の紅斑、浸潤、落屑が急速に鎮静しました。
治療後2週間で、明らかな改善が見られました。 4週間で、乾癬の病変は実質的に取り除かれました（図3）。
研究論文の全文はこちら。
【書籍紹介】がんの補完代替療法 クリニカル・エビデンス 2016年版
タイトルに掲げた書籍は、特定非営利活動法人 日本緩和医療学会
緩和医療ガイドライン委員会のチームがまとめたものである。
近年、がん医療の現場では、特に患者と家族サイドから補完代替療法を求められることが多く、患者の45％が何らかの療法を利用しているといわれている。
しかし標準治療とは異なる、この補完療法の分野はエビデンスとなる報告が少なく、また多くは保険適用外である。本書は、健康食品、マッサージ、アロマテラピー・マッサージ、運動療法、ホメオパシー、アニマルセラピー、リラクセーション、音楽療法、鍼灸治療、ヨガ等について、現時点で報告されているエビデンスを収集し、現場の医療従事者の助けとなるよう解説したものである。
2016年時点で、がんに効果のありそうなイメージを持たせる様々な健康食品、サプリメントが流通していたが、本書はエビデンスの観点から、治療（またはそれをサポートする）効果や副作用の軽減、精神的サポート、QOLの改善など幅広い領域で効果を検討している。一部を抜粋して紹介しよう。
本書のサイトはこちら
文献検索の条件
米国国立医学図書館が運営する PubMed（http:／／www.ncbi.nlm.nih.gov／pubmed）を検索ツールとした。検索キーワードは，PubMed の MeSH の「Complementary Thera-pies」に掲載されている用語を原則として使用した。検索期間を 2000 年 1 月 1 日～2014年 12 月 31 日に設定した。対象とする文献は，システマティックレビューおよび無作為化比較試験とした。なお，文献数が多く，質の高いシステマティックレビューがすでに存在している場合は，システマティックレビューのみを検索対象とした。各施術・療法の検索結果はサマリーに記載することとした。文献の検索，スクリーニング，採択の判断は担当 WPG 員に任された。
臨床疑問1-1
健康食品は，がんに伴う身体症状を軽減するか？
1 痛 み
現時点で，本臨床疑問に関連するシステマティックレビューの報告はない。
2 消化器症状
現時点で，本臨床疑問に関連するシステマティックレビューの報告はない。
3 呼吸器症状
現時点で，本臨床疑問に関連するシステマティックレビューの報告はない。
4 泌尿器症状
現時点で，本臨床疑問に関連するシステマティックレビューの報告はない。
5 倦怠感
現時点で，本臨床疑問に限定したシステマティックレビューの報告はない。悪液質に関連する内容については，後述の「7）その他」を参照。
6 睡眠障害
現時点で，本臨床疑問に関連するシステマティックレビューの報告はない。
7 その他
1 ）体重減少
本臨床疑問に関連するシステマティックレビューが 2 件ある。
Baldwin ら1）によるシステマティックレビューでは，栄養指導などの介入による 12 件の無作為化比較試験のメタアナリシスで meandifference（MD）：1.86kg〔95％信頼区間（CI）：0.25～3.47〕と体重増加を認めたが異質性が高かったため（I2＝76％），7 件の無作為化比較試験で再解析（I2＝0％）した結果，MD：0.31（95％CI：－0.60～1.21）と統計学的有意差はなくなった。
Meji ら2）によるシステマティックレビューでは，ω—3 脂肪酸を用いた 7 件の無作為化比較試験のうち 3 件において体重増加を認めたが，4 件においてはプラセボと比較して統計学的有意差を認めなかった。
以上より，栄養学的介入およびω—3 脂肪酸が，がん患者における体重減少の改善に有用であるとは結論づけられない。
2 ）悪液質
本臨床疑問に関連するシステマティックレビューが 2 件ある。
Ries ら3）によるシステマティックレビューでは，3 件のシステマティックレビュー，27件の臨床試験（無作為化比較試験 10 件，比較臨床試験／ケースシリーズ 11 件，用量設定試験 4 件，その他 2 件）にて，主にω‒3 脂肪酸による悪液質への影響について文献的考察を行っている。その結果，小規模の無作為化比較試験や比較臨床試験／ケースシリーズなどでは有効性が示唆されたものの，大規模の無作為化比較試験では有効性が確認できなかったとしている。有害事象については，腹部不快感，魚臭の噯気（げっぷ），魚の後味，悪心，下痢などの報告があったとされるが，重篤なものはなかったとしている。また，当該報告は European Palliative Care Research Collaborative（EPCRC）による悪液質ガイドライン計画の一環として取り組まれており，そのため著者らは，結論としてω‒3 脂肪酸の悪液質に対する推奨度を“weak negative GRADE recommendation”としている。
Colomer ら4）によるシステマティックレビューでは，18 件の臨床試験（無作為化比較試験 9 件，比較臨床試験 9 件）にて，主にω‒3 脂肪酸による悪液質への影響について文献的考察を行っている。その結果，1.5 g／日超のω‒3 脂肪酸〔エイコサペンタエン酸（EPA），ドコサヘキサエン酸（DHA）〕投与は悪液質の病態，症状の改善に寄与する可能性があることを示唆している。
しかしながら，いずれのシステマティックレビューもメタアナリシスは行われていない。 以上より，ω‒3 脂肪酸が，がん患者の悪液質を改善するとは結論づけられない。
臨床疑問 1‒2
健康食品は，がんに伴う精神症状を軽減するか？
1 不 安
現時点で，本臨床疑問に関連するシステマティックレビューの報告はない。
2 抑うつ
現時点で，本臨床疑問に関連するシステマティックレビューの報告はない。
3 その他
現時点で，本臨床疑問に関連するシステマティックレビューの報告はない。
臨床疑問 1‒3
健康食品は，全般的な QOL を改善するか？
本臨床疑問に関連するシステマティックレビューが 1 件ある。
Baldwin ら1）によるシステマティックレビューでは，栄養指導などの介入による 9 件の無作為化比較試験のメタアナリシスで，European Organization for Research and Treatment of Cancer global quality of life scale を用いた QOL 評価において MD：24.095％CI：14.3～33.72）と改善を認めたが，異質性が高かったため（I2＝98％），5 件の無作為化比較試験で再解析（I2＝27％）した結果，MD：5.53（95％CI：0.73～10.33）と MDは小さくなったものの統計学的有意差が認められた。
以上より，栄養指導などの介入は，がん患者の全般的な QOL を改善する可能性がある。
（中略）
臨床疑問 1‒6
健康食品は，予後を改善するか？
1 全生存率（total mortality）
本臨床疑問に関連するシステマティックレビューが 4 件ある。
Harris ら18）によるシステマティックレビューでは，5 件の無作為化比較試験にて，乳がん患者（診断後）へのビタミン C サプリメント投与による全生存率への影響についてメタアナリシスを行っている。その結果，全死亡の相対リスクは 0.81（95％CI：0.72～0.91，n＝13,203）であった。
Baldwin ら1）によるシステマティックレビューでは，がん患者への栄養指導などの介入による 15件の無作為化比較試験でメタアナリシスを行っている。その結果，全死亡率のリスク比は，1.06（95％CI：0.92～1.22，I2＝0％）と統計学的有意差を認めなかった。
Buttigliero ら19）によるシステマティックレビューでは，3件の無作為化比較試験にて，進行前立腺がん患者へのビタミン D サプリメント投与による全死亡率への影響についてメタアナリシスを行っている。その結果，全死亡率のリスク比は 1.07（95％CI：0.93～1.23，異質性：高）であった。
Davies ら20）によるシステマティックレビューでは，がん患者への健康的な食生活の指導（無作為化比較試験 7 件），抗酸化サプリメント投与（無作為化比較試験 7 件），レチノール投与（無作為化比較試験 4 件）による全死亡率への影響についてメタアナリシスを行っている。その結果，全死亡のオッズ比は，健康的な食生活の指導で 0.90（95％CI：0.46～1.77，I2＝18.6％），抗酸化サプリメント投与で1.01（95％CI：0.88～1.15，I2＝0.0％），レチノール投与で 0.97（95％CI：0.83～1.13，I2＝0.0％）であった。
以上より，健康食品の一部（ビタミン C）が，がん患者の全生存率の改善に寄与する可能性が示唆されるものの，今後さらなる研究が求められる。
2 原因特異的死亡率（cause‒specific mortality）
本臨床疑問に関連するシステマティックレビューが 2 件ある。
Harris ら18）によるシステマティックレビューでは，6 件の無作為化比較試験にて，乳がん患者（診断後）へのビタミン C サプリメント投与による乳がん特異的死亡率への影響についてメタアナリシスを行っている。その結果，全死亡の相対リスクは 0.85（95％CI：0.74～0.99，n＝13,423）であった。
Davies ら20）によるシステマティックレビューでは，がん患者への健康的な食生活の指導（無作為化比較試験 3 件），抗酸化サプリメント投与（無作為化比較試験 2 件），レチノール投与（無作為化比較試験 3 件）によるがん特異的死亡率への影響についてメタアナリシスを行っている。その結果，がん特異的死亡率のオッズ比は，健康的な食生活の指導で 0.53（95％CI：0.16～1.79，I2＝0.0％），抗酸化サプリメント投与で 0.81（95％CI：0.39～1.71，I2＝70.1％），レチノール投与で 0.92（95％CI：0.65～1.31，I2＝0.0％）であった。
以上より，健康食品の一部（ビタミン C）が，がん患者の原因特異的死亡率の改善に寄与する可能性が示唆されるものの，今後さらなる研究が求められる。
3 無病生存率（disease‒free survival），無増悪生存率（progression‒free survival），奏効率（tumor response rate）
本臨床疑問に関連するシステマティックレビューが 2 件ある。
Posadzki ら21）によるシステマティックレビューでは，前立腺がん患者を対象とした 8件の無作為化比較試験にて，さまざまな栄養素（カルチトリオール，ゲニステイン・ダイゼイン，ビタミン B 群，ビタミン C，ビタミン E，コエンザイム Q10，セレン，緑茶抽出物，イソフラボン，リコピン，亜鉛など）による腫瘍マーカー（prostatespecific antigen；PSA）への影響について文献的考察を行っている。その結果，これらの健康食品が PSA を低下させることを支持するエビデンスはないと結論づけている。
Block ら11）によるシステマティックレビューでは，17 件の無作為化比較試験にて，化学療法中の患者への抗酸化サプリメント併用（グルタチオン 7 件，メラトニン 5 件，ビタミン E 1 件，混合物 2 件，エラグ酸 1 件，N—アセチルシステイン 1 件）による奏効率への影響について文献的考察を行っている。その結果，有効性を示唆する報告は，それぞれ，グルタチオンで 3 件，メラトニンで 3 件，ビタミン E で 0 件，混合物で 0 件，エラグ酸で 0 件，N—アセチルシステインで 1 件であったがメタアナリシスは行われていない。
以上より，健康食品の一部が，がん患者の化学療法の奏効率改善に寄与する可能性が示唆されるものの，今後さらなる研究が求められる。
その他、本書ではマッサージ、アロマテラピー・マッサージ、運動療法、ホメオパシー、アニマルセラピー、リラクセーション、音楽療法、鍼灸治療、ヨガの効果についても詳細に論文レビューを行なっている。
また、治療方法のトピックスとして
1 栄養療法，経腸栄養剤
2 免疫療法
3 漢方薬
4 高濃度ビタミンC点滴療法
にも言及されているので、システマティックレビューを知りたい方は参考にされたし。
【レビュー論文】Trametes robiniophila Murr：強力な抗腫瘍効果を持つ伝統的な漢方薬
フアイアに関連する研究論文はPub Medに掲載されているだけで70以上ある。その範囲は各種の悪性腫瘍や皮膚疾患など多岐にわたる。試験管、生体、またヒトによる後ろ向き研究や二群間によるものがほとんどだが、疾患そのものにアプローチする治療効果を検証しようとするものが多い。
そんな中、2019年2月にCancer Manag Res.誌に大規模なレビュー論文が掲載された。同誌のインパクトファクターは3.702。フアイアの抗がん作用については２つの側面があるようだ、と述べている。以下転載する。
アブストラクト
Trametes robiniophila Murrは、伝統的な漢方薬の1つであるフアイアとしても知られていますが、癌治療の効果的なアジュバントとして示されています。 蓄積された証拠は、フアイアの抗癌効果が2つの側面に簡単に分けられることを示唆しています：つまり腫瘍細胞への直接的な効果と免疫細胞への間接的な効果です。
In vitroおよびin vivo実験では、フアイアが腫瘍細胞増殖を直接阻害し、腫瘍細胞死を誘導し、転移を防ぎ、さまざまなシグナル伝達経路を介して血管新生を妨害することを示しました。フアイアの免疫調節効果は、CD4 + T細胞とNK細胞の数と機能の強化、マクロファージの分極と機能の調節、および免疫刺激性サイトカインの分泌の増加に関連しています。 このレビューでは、抗がん効果と他の抗がん療法とフアイアの併用治療、および基になるメカニズムをまとめて説明します。
前書き
Trametes robiniophila Murr（別名フアイア、サンドベージュキノコ）は、1,600年以上にわたって伝統的な漢方薬（TCM）として使用されてきました。フアイアの最も一般的な医薬品には、水性抽出物と顆粒が含まれます。
フアイアの主な有効成分は、多糖類、アミノ酸、および水で構成されるプロテオグリカンです。尿タンパク質の排泄とメサンギウム細胞の過形成を緩和し、in vitroでメサンギウム細胞の血小板由来成長因子BB刺激による増殖とDNA合成を阻害します。
さらにカスパーゼ-1の切断はオートファジーリソソーム経路を介してNLRP3の分解も促進しました。さらに、HuaierはJAK2 / STAT3およびMAPKシグナル伝達を減衰させ、結節性硬化症複合体の増殖と転移を抑制しました。
以前の実験研究では、フアイアが肝細胞癌（HCC）、乳癌、卵巣癌などに強力な抗癌効果を発揮できることが示されました。これは、HCC患者53人の臨床研究および胃腸癌のメタ分析でも検証されました。
またいくつかの研究では、フアイアが癌患者の生存期間を延長し、HCCの再発率を低下させたことを実証しました。血清肝機能および腎機能のパラメーターは、フアイアが正常な肝臓および腎臓に対して細胞毒性をほとんど持たないことを示しました。これらのすべての結果は、フアイアが癌の治療において効果的なアジュバントであることを示しています。このレビューでは、Huaierの抗腫瘍効果とその根底にあるメカニズムについて説明します。
結論
TCMは、重大な副作用のない治療法により、臨床現場で広く使用されています。フアイアはTCMの1つであり、癌治療の効果的なアジュバントとして示されています。フアイアの抗がん作用は、直接作用と間接作用の2つの側面に簡単に分けることができます（図1）。
フアイアは細胞周期、腫瘍細胞のアポトーシスを直接調節し、増殖を抑制します。 また、腫瘍細胞の運動性と分泌を直接阻害し、腫瘍の転移と血管新生を抑制します。 間接効果は、主に免疫調節効果を指します。 上記で説明したように、フアイアはNK細胞と同様にCD4 + T細胞の数と機能を強化し、マクロファージの極性化と機能を調節し、免疫刺激性サイトカインの分泌を増加させて腫瘍の進行に拮抗します（表1）。
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【試験管、生体内実験結果】フアイアエキスは、Ik6 + Ph +急性リンパ芽球性白血病におけるイマチニブの治療効果を高める
フアイアの白血病への治療効果を確かめる実験結果が、Biomedicine & Pharmacotherapy 誌に掲載された。電子版は2019年6月、誌面には2019年9月。同誌のインパクトファクターは3.743。
試験管およびマウスを利用した生体内の実験であるが、オープンアクセスで詳細な結果が参照できる。
アブストラクト
フィラデルフィア染色体陽性（Ph +）は、急性リンパ芽球性白血病（ALL）のリスクが高いと考えられています。チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）はPh + ALLに合わせて調整された薬ですが、Ik6はTKI耐性とPh + ALLの予後不良に関連しています。本研究では、Ik6 + Ph + ALLで、イマチニブと漢方薬であるフアイア抽出物の併用療法の潜在的な利点を調査しました。 Ik6 + Ph + -ALL細胞株Sup-B15またはBV173をフアイア抽出物、イマチニブ、またはこの2つの組み合わせで処理しました。細胞増殖の分析は、イマチニブとフアイア抽出物の併用治療が細胞抑制に大きな効果を発揮することを示しました。フローサイトメトリーとウエスタンブロットを使用して、細胞アポトーシスの誘導に対する効果の強化が観察されました。また、2つの薬物の組み合わせは、BCR-ABLのタンパク質および酵素活性レベルの低下に大きな効果を示しました。分子メカニズムは、p-AKT、p-STAT5、p-mTORおよびp-Lynの不活性化を含むBCR-ABL関連経路に関与している可能性があります。 in vitroの結果と一致して、フアイア抽出物とイマチニブの組み合わせは、異種移植腫瘍の成長と浸潤を阻害します。まとめると、我々の発見は、フアイア抽出物がIk6 + Ph + ALLのイマチニブの抗癌効果を高めることを示しています。さらに、難治性Ph + ALLの治療における潜在的な臨床応用も提供します。
結果（抜粋）
3.1 Ik6 + Ph + -ALL細胞の増殖に対する併用治療の効果
Ik6 + Ph + ALL細胞の増殖に対するフアイアおよびイマチニブの阻害効果を示すために、CCK-8アッセイを実施しました。 図1A、B、DおよびEに示すように、フアイアおよびイマチニブの両方が、用量依存的および時間依存的にSup-B15およびBV173細胞の生存率を低下させました。 2.5μmg/ mlのフアイア治療または0.3μuMのイマチニブ治療単独と比較して、組み合わせグループは24時間および48時間でIk6 + Ph + ALL細胞株の増殖を有意に阻害することがわかりました。 イマチニブ単独のIC50は0.43±±0.16μM（Sup-B15）および0.51±±0.11μM（BV173）でした。 イマチニブを2.5μmg/ ml Huaierと組み合わせると、IC50は0.39±±0.13μMおよび0.46±±0.08μMに減少しました。
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【試験管実験結果】フアイアn-ブタノール抽出物は胃がんの増殖と転移を抑制する【ネイチャー電子版掲載】
フアイアの胃がんにおけるヒトによる治験はまだ発表されていないが、試験管を利用した研究が、Scientific Reports誌（IF 4.525）に収録され、運営するNature Reserchの電子版にも掲載されていたので紹介する。
曰く、フアイアのがんに対する効果はこれまでの実験で明らかになっていたが、「ただし、水で抽出手順中にHuaierの生理活性成分の損失は避けられない（研究より）」こともわかっていたという。今回の実験ではnブタノール抽出を行うことで、効果が得られるかどうかというものである。
以下、論文より引用。
胃がん（GC）は、世界中のがん関連死亡の3番目の主要原因としてランク付けされており、世界中で毎年診断されるすべての症例の約42％が中国で診断されています。多数の臨床応用により、Trametes robiniophilaΜurrの効果が明らかになりました。 フアイアは抗腫瘍効果を示します。ただし、水で抽出手順中にフアイアの生理活性成分の損失は避けられない、フアイアの抗癌効果の基になるメカニズムはよく理解されていないままです。この研究では、HGC27、MGC803、およびAGSヒトGC細胞株に対するフアイアn-ブタノール抽出物（51.4％の総フラボノイドを含む）のin vitro（試験管）での抗癌効果を調査しました。低濃度では、フアイア-ブタノール抽出物はこれらのGC細胞タイプの成長を阻害し、細胞周期停止を誘発し、細胞転移を減少させました。さらに、フアイア n-ブタノール抽出物はc-Myc-Bmi1シグナル伝達経路を抑制し、Bmi1の過剰発現はGC細胞に対するフアイアn-ブタノール抽出物の効果を逆転させました。したがって、我々の発見は、フアイア n-ブタノール抽出物がc-Myc-Bmi1を介したアプローチを介してGC細胞の増殖と転移を抑制し、フアイアの抗腫瘍効果の理解に新しい視点を提供することを示しています。これらの結果は、フアイア n-ブタノール抽出物がヒトGCの治療のための魅力的な治療補助剤となり得ることを示唆しています。
結論（抜粋）
結論として、我々はフアイアn-ブタノール抽出物がc-MycとBmi1をダウンレギュレートすることにより、細胞増殖、コロニー形成、移動、GCの浸潤を阻害することを示しました。 c-Myc-Bmi1軸は、GC病因に関する知識を高めるために適用できます。また、フアイアn-ブタノール抽出物は、GCの治療戦略の開発に影響を与える可能性があります。
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